球粒与癌症的斟酌进展365bet体育在线滚球,曾益新肿瘤学第五版简介

物理学院王炜教授课题组在细胞肿瘤抑制机制的动力学及其调控方面取得重要成果,揭示出多条信号通路如何动态协作,确保细胞对促癌信号的监测和恰当响应。他们的论文Modeling
the response of a tumor-suppressive network to mitogenic and oncogenic
signals于2017年5月8日在美国科学院院报PNAS在线发表(球粒与癌症的斟酌进展365bet体育在线滚球,曾益新肿瘤学第五版简介。.
Onuchic教授等同行的合作成果,研究生田欣瑜、黄博为论文共同第一作者,刘锋教授、Onuchic教授和王炜教授为共同通讯作者。

我校化学生物传感与计量学国家重点实验室、生物学院和化学化工学院共同建设的;分子科学与生物医学实验室叶茂教授研究小组,在细胞周期调控机制领域取得重要进展。该研究在国际上首次发现了细胞周期蛋白激酶抑制子p21的去泛素化酶USP11,证实了USP11通过去泛素化并稳定p21在细胞周期进程中发挥关键作用,以及在遭受DNA损伤时,维持细胞生长抑制与细胞凋亡之间的平衡。相关研究成果以;Deubiquitylation
and stabilization of p21 by USP11 is critical for cell cycle progression
and DNA damage
responses为题发表于《美国科学院院刊》365bet体育在线滚球 1细胞增殖是细胞生命活动的重要特征之一,它的功能依赖于细胞周期的有序运行。p21是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制子家族中的重要成员,在细胞周期调控中占据核心地位。它能通过结合并抑制细胞周期所有时相中的细胞周期素依赖激酶复合物活性,介导细胞周期停滞。尽管p21的调控已经被研究了二十多年,但是在细胞中p21蛋白稳定性调控并不十分清楚。这篇文章的重要学术贡献就是找到了直接稳定并调控p21的分子—-USP11。叶茂教授研究小组通过研究发现p21是去泛素化酶USP11的重要下游效应因子,USP11能够直接与p21相互作用并去泛素化和稳定p21。敲低USP11后,p21的半衰期明显缩短,促使更多细胞从DNA合成前期向DNA合成期转换。在USP11缺失的细胞中,DNA损伤无法诱导p21的累积,导致DNA合成后期检验点被废除,最终引发凋亡。该研究还发现USP11能同时抵抗并逆转SCFSKP2,
CRL4CDT2,
APC/CCDC20等多种E3泛素连接酶复合物对p21的泛素化作用,表明USP11对p21的稳定性调控是细胞周期时相非依赖的,揭示了细胞中p21的蛋白水平是处于USP11介导的稳定和蛋白酶体介导的降解之间的动态平衡。恶性肿瘤最基本的生物学特征是肿瘤细胞失控性增殖,而细胞失控性增殖的生物学基础是细胞周期的紊乱。本研究进一步发现在非小细胞肺癌临床样本中USP11与p21表达水平呈明显的正相关,细胞实验和动物实验也证明USP11通过稳定p21调控非小细胞肺癌增殖。本研究的成果将为选择抗肿瘤特异性药物靶点、优化抗肿瘤治疗措施提供科学基础。生物学院博士研究生邓堂刚为该论文第一作者,硕士研究生闫国贝和云南省肿瘤医院宋鑫教授为并列第一作者,叶茂教授、谭蔚泓教授以及中南大学刘静教授为通讯作者,该研究得到了国家自然科学基金委、科技部、教育部等部门的科研资助。原文链接:
蒋晶丽

单位:北京解放军总医院肿瘤科

作者简介

结合基因表达调控和信号转导来研究细胞的应激反应既是细胞生物学的前沿课题,也是多学科交叉的热点课题。限于当前的实验技术条件,从单细胞水平阐明这些反应的分子机制仍然是巨大的挑战。即使能做到单细胞水平的测量,往往也只能给出某些时间点上的测量数据,而生物反应过程本身却是动态变化的。因此,建立相关生物过程的动态分子网络模型,模拟计算并刻画其动力学,从而揭示其调控机制,是重要的创新研究方式。采用这样的定量计算系统生物学研究方法,王炜课题组在细胞如何应答DNA损伤、低氧、端粒缩短等方面已经做出了系列创新工作(如PNAS,106,12245
;PNAS, 108, 8990
。最近,他们提出新的模型,在细胞肿瘤抑制的动力学和调控机制方面取得重要进展。

膜外囊泡(extracellular
vesicles)是由细胞产生的一组异质性较大的亚细胞结构,根据膜外囊泡的大小及形成方式,可以分为3种,其中外泌体直径为30-100
nm,是通过细胞膜内陷然后胞吐形成;凋亡小体(apoptotic
body)是细胞凋亡或程序化死亡时产生,直径为1000-3000
nm;微粒介于两者之间,直径为100-1000
nm,来源于各类细胞的亚微米囊泡,缺乏细胞核和合成能力,含有细胞骨架,高表达磷脂酰丝氨酸,可参与促凝、抗凝、促炎、信号转导以及肿瘤的发生发展过程。根据膜表面标记物可以鉴定微粒来源,如:CD31+/CD42-、CD62e、CD105、CD144可鉴别内皮细胞微粒,CD45可鉴别白细胞微粒,CD31+/CD42+、CD61、CD41可鉴别血小板微粒。当机体出现心血管疾病、糖尿病、自身免疫系统等疾病时,微粒水平明显升高,提示其与多种疾病的发病机制相关。微粒作为生物分子的载体,将自身携带的蛋白质(如信号蛋白和受体、骨架蛋白和一些效应蛋白),脂类,核酸(如microRNA、mRNA、DNA)转移至靶细胞,可引起一系列病理生理过程。在癌症中,微粒明显升高,并且与分期相关。微粒能促进肿瘤增殖、转移以及耐药,并可作为诊断和预后的指标。

曾益新,1990年毕业于中山大学(原中山医科大学),获医学博士学位。1992年至1997年留学日本东京都立老人综合研究所、东京大学和美国宾夕法尼亚大学。1997年2月,被聘为中山大学教授、博士生导师及中山大学肿瘤防治中心副主任、肿瘤研究所所长;1997年10月,任肿瘤防治中心主任及肿瘤医院院长;2006年,任华南肿瘤学国家重点实验室主任;2005年11月,当选为中国科学院院士;2008年,当选发展中国家科学院(原第三世界科学院)院士,2011年当选国际欧亚科学院院士;2011年担任北京协和医学院(原中国协和医科大学)校长。

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曾益新院士主要从事恶性肿瘤发病机理和生物治疗研究,他带领研究团队针对鼻咽癌防治的关键问题,开展了系统性的研究,取得相关研究领域的重要进展。共发表研究论文300余篇,获国家发明专利授权4项。获国家自然科学二等奖1项,省、部级科技一等奖3项,广东省科技突出贡献奖和何梁何利基金“科学与技术进步奖”等奖项。

图1:细胞肿瘤抑制网络图。A)网络中的信号流;B)含3个模块的网络构成。

1微粒的产生

目录

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细胞凋亡或激活时细胞骨架的重塑是微粒形成的关键。细胞激活时微粒的形成依靠细胞内的钙离子增加、激酶和钙蛋白酶的激活、磷酸酶的抑制。翻转酶(scramblase)和外翻酶的激活导致细胞膜内PS翻转至细胞膜外,钙敏感酶激活使细胞膜骨架裂开,在多种酶共同作用下,细胞膜骨架不稳定,微粒脱落形成。其他参与微粒形成的酶包括氨基磷脂异位酶、蛋白质二硫化物异构酶、酸性鞘磷脂酶等。在细胞凋亡早期,Rho磷酸酶酶激活其下游的Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶后导致肌球蛋白2紧缩,细胞膜从细胞骨架脱落,微粒释放。虽然目前认为微粒高表达PS,但有研究报道了缺乏PS表达的微粒,这可能是因为PS低表达,或者PS与乳凝集素、内皮细胞发育调节基因-1或蛋白S相结合,无法检测出。

第一章绪论

图2:信号分子动力学和细胞命运抉择。A)关键信号分子在不同血清浓度下的动力学;
B)3种细胞命运的分布相图。

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第一节对肿瘤认识发展的历史

正常细胞含有一套精准的肿瘤抑制机制,能够识别癌信号,并通过诱导细胞周期阻断或凋亡来抑制细胞的异常增殖。尽管人们对肿瘤抑制网络的信号通路有了较明确的认识,但对其运作机制还了解甚少。其中一个基本的问题是,在异常促增殖信号(如源于E1A癌蛋白过表达)和生长因子共同作用下,细胞是如何应答的?为此,王炜他们构建了含有三个模块的信号转导分子网络模型,分别描述细胞周期进程调控、p53活化和细胞凋亡等过程,开展数值模拟,刻画了网络对生长因子和E1A癌蛋白的响应特性。他们结合刻画网络的动力学,得到了一系列重要结果:1)发现网络通过ARF蛋白的全或无表达来区分正常和异常的促增殖信号;2)揭示了网络中重要信号分子,如p53、E2F1、Akt、p21、caspase-3等在不同情形下的动力学和功能阐明了细胞命运抉择的分子机制,揭示了细胞增殖、细胞周期阻断、凋亡等不同命运对促存活和促凋亡信号强度的依赖关系发现了细胞凋亡的诱导经历可逆转到不可逆转的过程,并结合细胞色素c释放和caspase-3活化的两相动力学给出了解释。这些结果给出了细胞肿瘤抑制过程的动态信号处理图像,以及蛋白质动力学对网络抑癌功能的调控机制。该工作对人们了解细胞的肿瘤抑制机制具有重要的科学意义,为恢复和调控肿瘤细胞的肿瘤抑制功能的应用研究提供了重要线索。

微粒的清除

第二节肿瘤学的现状与发展趋势

该工作得到国家自然科学基金、科技部973计划等项目和人工微结构科学与技术协同创新中心的支持。

循环血液中微粒的多少依赖于微粒的形成和清除速度。微粒的清除的主要依靠磷脂酶和蛋白酶对其进行降解,此外,巨噬细胞对微粒的清除也发挥重要作用。微粒表面的PS与巨噬细胞识别微粒相关,另有受体及桥接分子参与巨噬细胞对PS的识别,如乳凝集素和Del-1均可桥接巨噬细胞和微粒表面PS促进微粒清除。

第二章基因—环境交互作用与肿瘤

(物理学院 科学技术处)

3微粒与癌症的关系

第一节环境致癌因素

癌细胞微粒携带源癌细胞来源的特殊分子标记物,如上皮细胞黏附分子,人表皮生长因子受体2,趋化因子受体6,细胞外的基质金属蛋白酶,血管内皮生长因子等。癌细胞微粒使癌蛋白和趋化因子在癌细胞间转移,导致一些“侵略”表型水平传播,促进癌症进展。

第二节遗传易感因素

3.1促进血栓形成

第三节存在的问题与展望

癌症是一种特殊的高凝状态,是由促凝和抗凝机制失衡导致。致癌基因和抑癌基因调节的致瘤性转化可以导致高凝状态,如激活的癌基因表皮生长因子受体Ⅲ型突变体增加癌细胞微粒中组织因子和纤溶酶原激活物抑制物-1,并在细胞间传递TF导致高凝状态,另如Met激活,PTWN缺失,K-ras诱导,p53缺失等也促进癌症高凝状态的发生。癌症高凝状态促使血栓形成,最易形成血栓的肿瘤为胰腺癌(5.3%-26.0%)、头部肿瘤(1.6%-26.0%),但乳腺癌(0.4%-8.1%)、前列腺癌(0.5%-1.4%)是血栓伴发率最低的。

第三章癌基因与抑癌基因

微粒的PS及TF与凝血密切相关,癌症患者体内存在的高水平促凝微粒主要为组织因子微粒,这种微粒多来自于癌细胞。TF-MPs通过P选择素糖蛋白配体1与P选择素相互作用被募集到血栓块中,促进血栓形成;也可以通过活化蛋白酶激活受体2促进内皮细胞TF与F7a结合成复合物,激活外源性凝血途径。微粒表面带负电荷的PS可以作为催化基团来激活凝血因子X和V,促进凝血。多个研究发现癌细胞TF-MPs是血栓形成的危险因素,并且可以识别出抗凝获益的患者。Mege等也提出,含纤维蛋白的微粒可以作为一种新的生物标记来预测癌症相关的血栓栓塞事件和低存活率。但Date等提出癌症患者只有在炎症反应和高水平TF-MPs共存时才能诱导血栓形成。化疗后的癌细胞释放含PS和TF的微粒增多,并诱导中性粒细胞形成中性粒细胞胞外DNA结构,NETs可以提供与纤维蛋白结合紧密的支架,并促进血小板与红细胞间的黏附作用,改变血凝块的形态,通过降低渗透性及增加对纤溶酶的抗性来产生稳固的血栓。此外,EMPs表面的细胞间黏附分子-1与单核细胞β2整合素结合诱导TF释放,激活外源性凝血途径,而PMPs的促凝活性是血小板的50-100倍。

第一节癌基因研究的发展历史

尽管大多数研究一致证实微粒有促凝作用,但实际上微粒同样具有抗凝活性,微粒可以诱导组织因子途径抑制物的产生,激活蛋白C及其受体,促进血栓调节蛋白以及纤溶酶、尿激酶的产生。

第二节RNA肿瘤病毒与病毒癌基因

3.2促进血管形成

第三节癌基因和抑癌基因与人类肿瘤

血管形成对肿瘤的增殖和转移至关重要,内皮细胞增殖形成血管网,为肿瘤提供营养物质和氧。微粒可以与内皮细胞互相作用,促进新生血管形成。

第四节癌基因和抑癌基因与肿瘤的靶向防治

EMPs通过β1整合素与内皮细胞互相作用,使Rac1-ERK1/2-ETS信号途径激活以及促进趋化因子2的产生,发挥促进血管生成作用。内皮祖细胞微粒通过α4和β1整合素与内皮细胞结合,转移内皮型一氧化氮合酶和磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸/苏氨酸激酶信号通路相关的mRNA,刺激血管生成。PMPs调节早期内皮细胞表型和分泌,通过CD31、上调血管内皮钙黏蛋白以及趋化因子受体4表达,增加血管内皮生长因子、表皮细胞生长因子、肝细胞生长因子、粒细胞-巨细胞集落刺激因子的分泌,促进内皮细胞再生。PMPs富含的miRNA
Let-7a可转移至靶细胞,使有抑制血管生成作用的血栓反应蛋白1表达减少,促进血管生成。淋巴细胞微粒根据刺激不同发挥促进或抑制血管生成作用,通过黏着斑激酶的激活和ICAM-1、RhoA、VEGF表达的上调诱导毛细血管样结构的形成,也可以通过增加活性氧,上调靶内皮细胞CD36的表达和减少血管内皮生长因子受体及细胞外信号调节激酶磷酸化水平,抑制血管生成。脂肪组织干细胞微粒传递miR-31给内皮细胞,抑制内皮细胞血管生成抑制基因的表达,从而发挥血管生成作用。Sheu等发现晚期肺癌细胞微粒上调促血管生成因素,如VEGF、CXCR4、基质细胞衍生因子-1α、HGF下调纤维化和凋亡的生物学标记,如信号转导蛋白smad3、转化生长因子-β、线粒体Bax蛋白、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase
3)、聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶来促进血管生成,并明显改善了大鼠肢体缺血。Ko等[40]发现肺癌细胞微粒注入大鼠肺癌模型后,可促进CXCR4+及VEGF+的细胞增殖以及上调eNOS,促进其分泌VEGF而促进肿瘤血管生长和肿瘤增殖。

第五节癌基因和抑癌基因与肿瘤生物学的关键科学问题

3.3促进增殖和转移

第四章肿瘤表观遗传学

微粒可改变肿瘤微环境,以正反馈机制促进肿瘤生长,导致多重耐药且可作为肿瘤进展的生物学标记。在癌症血栓形成过程中,癌细胞微粒激活蛋白酶活化受体-1,促进肿瘤的侵袭和进展。Das等报道,在乳腺癌中,PAR2通过蛋白激酶磷酸化激活Rab5a,使肌动蛋白聚集从而促进微粒的释放,微粒则通过p38丝裂原活化的蛋白激酶途径促进癌细胞转移。Zhang等发现循环肺癌细胞微粒在肺实质被巨噬细胞摄取后诱导CCL2产生,并招募CD11b+Ly6Chigh炎性单核细胞到肺部成熟为F4/80+CD11b+Ly6C-的巨噬细胞,这种巨噬细胞可产生IL-6,引发纤维蛋白沉积,通过改变肿瘤微环境促进肺癌增长。Mezouar等发现在胰腺癌动物模型中,使用抗血小板药物可以阻止癌细胞微粒在血栓形成的部位积聚,恢复凝血活性,使肿瘤缩小,抑制癌细胞转移及进展。卵巢上皮癌患者常出现血小板增多症,并导致预后不良,但具体机制未明,Tang等发现卵巢癌SKOV3细胞的分泌性磷脂酶A2型Ⅱa通过调节PMPs转移miR-939,从而促进卵巢上皮-间质细胞间转换及癌症的进展。又有研究发现,癌细胞TF-MPs促使产生活化的凝血酶X,并通过PAR-1激活静止的内皮细胞,上调E选择素和IL-8的表达,促进癌症的转移。Liang等发现非小细胞肺癌患者PMPs携带高水平的miR-223,在体外共同培养PMPs和肺癌A549细胞株,可以使miR223转移至A549细胞,并抑制EPB41L3表达而促进A549细胞的增殖。此外,血小板和PMPs可以通过帮助癌细胞免疫逃逸来直接促进癌细胞转移,并且可以作为肿瘤发展的生物学标记。Xiao等发现口腔癌细胞微粒通过Shh/RhoA信号途径在原发肿瘤和转移病灶中促进血管生成及肿瘤生长。Ma等发现肿瘤细胞微粒被肿瘤相关巨噬细胞摄取后,激活cGAS/STING/TBK1/STAT6信号通路,诱导TAM向M2型极化,促使肿瘤生长、转移及癌症干细胞的发展。

第一节表观遗传学

但淋巴细胞微粒表现出显着抑制肿瘤生长的作用,LyMPs的抗增殖作用是通过增加细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子p15、p16和p21的表达,将细胞停滞在G0/G1期实现的。Yang等发现LMPs通过降低VEGF水平来抑制肺癌增殖,但是敲除低密度脂蛋白受体后,Lewis肺癌细胞对LMPs的吸收减少,从而减弱了LMPs对细胞生长和血管内皮生长因子A表达的抑制作用。

第二节DNA甲基化

3.4诊断及预后价值

第三节组蛋白修饰与染色质重塑

目前癌症的确诊仍旧依靠组织病理学检查,但病理标本的获取为有创操作,对于高龄或癌症部位难以取材的患者并不适合。循环微粒有望成为液体活检新的生物学标记。Sun等发现可以通过检测唾液微粒中肺癌相关蛋白实现非侵入性的方式来检测肺癌。Willms等发现血液中EpCAM+CD147+肿瘤细胞微粒在非小细胞肺癌、结直肠癌及胰腺癌中水平明显升高,并具有很高的诊断价值,受试者工作曲线下面积高达0.90。Menck等发现携带肿瘤相关蛋白,如黏蛋白1、EGFR和EpCAM的癌细胞微粒在癌症患者中明显升高,并且与肿瘤亚型相关,表达基质金属蛋白酶诱导因子的微粒不依赖肿瘤类型而升高,EMMPsRIN+微粒提示预后差,MUC1、EGFR、EpCAM和EMMPsRIN微粒相结合诊断癌症,AUC高达0.85。

第四节表观遗传治疗法

除了诊断价值外,循环微粒尚可作为预后、预测的生物学标记。García等发现在转移性乳腺癌患者中,化疗后的EMPs降低提示预后良好,但不能成为预测化疗效果的生物指标。Wang等发现晚期非小细胞肺癌患者中PMPs和EMPs明显升高,并在标准化疗3个月后,稳定组的循环微粒水平较进展组低,化疗3个月后EMPs和EMPs降低的患者1年生存率较高。但Fleitas等发现总微粒水平高的非小细胞肺癌患者总生存期和无进展生存期较长,笔者认为这是所测微粒的不同导致的。Najjar等发现微粒可以预测61%的非小细胞肺癌进展患者,有一定的预测价值。

第五节表观遗传分子标记物

3.5耐药与治疗

第六节DNA甲基化检测技术

微粒促进肿瘤耐药的发生,使肿瘤的治疗更为困难。P糖蛋白是细胞膜上的药物外排泵,很多研究发现P糖蛋白参与微粒导致的肿瘤耐药。Zhang等发现紫杉醇耐药的人卵巢癌细胞株A2780/PTX)释放的含P糖蛋白微粒,可以与化疗敏感的癌细胞结合,并将P糖蛋白转移至癌细胞,使化疗药物在癌细胞内重新分布,增加5倍的耐药性。而Yukihiro等发现微粒含有的miR-145和miR-34a与结肠癌对5氟尿嘧啶的耐药相关。Dong等发现肿瘤细胞微粒能够转移一种Ca2+通道至内皮细胞,并通过激活核转录因子—NFATc3,诱导内皮细胞表达P糖蛋白,获得耐药性。

第七节存在的问题与展望

Naqvi等提出第三代聚酰胺-胺树状高分子不仅可以抑制核酸激活Toll样受体以及体外胰腺癌的侵袭性,并且减弱微粒和外泌体的促侵袭作用。利用非肿瘤源性的微粒作为抗肿瘤药物的载体,可以在精准抗癌的同时减少药物的副作用。

第五章非编码RNA和肿瘤

虽然癌细胞微粒能够促使癌细胞免疫逃逸,但Battisti等提出癌细胞微粒有更强的免疫原性,并通过活性氧介导树突状细胞吞噬体的碱化来调节抗原交叉呈递机制,促进T细胞识别及清除肿瘤细胞。

第一节miRNA的生物合成和生物学机制

虽然对微粒的研究已进入快速阶段,但微粒的功能仍需要更深刻的研究。流式细胞仪和电子显微镜是检测和观察微粒的主要手段,但是微粒的提取方式不统一,部分细胞来源的微粒标记也存在分歧,这妨碍了对微粒研究的准确性,期望在未来的研究中能针对微粒提取和鉴定作出统一标准。总的来说,微粒是细胞在激活或凋亡状态下释放的膜外囊泡,参与多种疾病的病理生理过程,并促进癌细胞增殖和转移,有一定的预测预后价值。针对微粒可以制造出靶向治疗药物,为肿瘤的治疗开拓新纪元。

第二节miRNA对肿瘤细胞生物程序的调控

肿瘤医学论坛综合整理

第三节miRNA在各种肿瘤中的研究现状

第四节miRNA与肿瘤诊断和治疗

第五节IncRNA在肿瘤发生发展中的作用

第六节IncRNA在肿瘤诊治中的意义

第七节循环RNA和循环miRNA

第八节问题与展望

第六章信号转导与肿瘤

第一节简要回顾

第二节基本组成

第三节主要转导通路

第四节表观遗传调控与信号转导

第五节肿瘤临床中的信号转导

第六节细胞信号转导的主要研究方法

第七节存在的问题与发展方向

第七章细胞周期与肿瘤发生、发展

第一节历史回顾

第二节细胞周期调控机制的核心——CDKs

第三节细胞周期机制的两大功能

第四节肿瘤的细胞周期机制破坏

第五节存在的问题与展望

第八章细胞分化、凋亡与肿瘤

第一节细胞分化和肿瘤

第二节细胞死亡的类型和基本特点

第三节细胞凋亡的发生和调节机制

第四节自噬与自噬性细胞死亡的发生和调节机制

第五节程序性细胞坏死发生和调节机制

第六节细胞死亡和恶性肿瘤

第七节细胞死亡干预和肿瘤的治疗

第八节存在问题和发展方向

第九章能量代谢异常和肿瘤

第一节糖代谢异常和肿瘤

第二节肿瘤细胞线粒体异常和氧化应激

第三节肿瘤细胞内调控能量代谢异常的分子网络

第四节肿瘤能量代谢的研究方法

第五节展望

第十章肿瘤干细胞

第一节历史的回顾

第二节肿瘤异质性

第三节肿瘤干细胞定义

第四节如何鉴定和分离肿瘤干细胞

第五节肿瘤干细胞的起源

第六节肿瘤干细胞与微环境

第七节靶向肿瘤干细胞治疗肿瘤

第八节逆转肿瘤干细胞的耐药以及对放射性治疗的不敏感

第九节诱导分化治疗或刺激静止的肿瘤干细胞进入细胞周期

第十节肿瘤干细胞研究目前的问题和未来的方向

第十一章肿瘤侵袭与转移

第一节肿瘤转移的基本过程

第二节肿瘤转移的分子生物学基础

第三节阻止肿瘤转移存在的问题和发展方向

第四节存在的问题和展望

第十二章肿瘤免疫

第一节肿瘤抗原加工、提呈与识别

第二节机体抗肿瘤免疫应答

第三节肿瘤免疫逃逸

第四节肿瘤免疫编辑研究新进展

第五节存在问题与展望

第十三章肿瘤分子病理诊断

第一节分子病理诊断在肿瘤研究和临床应用中的意义

第二节肿瘤相关基因异常表达及临床病理学意义

第三节基因突变和扩增及其检测

第四节生物芯片技术

第五节基因多态性及其检测

第六节端粒酶与肿瘤及其检测

第七节存在的问题与展望

第十四章肿瘤影像诊断新技术与微创介入治疗

第一节CT的临床应用

第二节磁共振影像诊断和波谱分析

第三节肿瘤的核医学影像诊断与治疗

第四节肿瘤超声诊断与超声介入新技术

第五节现代影像导引下的肿瘤微创介入治疗

第十五章抗癌药物发展策略

第一节抗癌药物研究的发展

第二节抗癌药物发展策略与方向

第三节存在的问题与展望

第十六章肿瘤的内科治疗

第一节肿瘤化疗的历史及发展概况

第二节癌症化疗的药理学基础

第三节抗癌药物的合理使用及化学治疗在临床上的应用

第四节化疗的毒副作用及其处理

第五节局部化疗

365bet体育在线滚球 ,第六节造血细胞因子及造血干细胞支持下的大剂量和超大剂量的化疗

第七节肿瘤塔靶向治疗

第八节癌症疼痛与姑息治疗

第九节肿瘤内科治疗的发展方向和存在的问题

第十七章肿瘤的外科治疗

第一节肿瘤外科的发展

第二节肿瘤外科的作用

第三节肿瘤外科治疗原则

第四节肿瘤手术的应用

第五节肿瘤手术注意事项

第六节肿瘤外科治疗发展趋向

第十八章现代肿瘤放疗学及其展望

第一节放射物理学和相关新技术的发展及其临床应用

第二节放射生物学的发展和在临床放疗中的应用

第三节存在的问题和发展方向

第十九章肿瘤的生物治疗

第一节肿瘤疫苗

第二节肿瘤免疫治疗

第三节肿瘤基因治疗

第四节肿瘤抗血管生成治疗

第二十章肿瘤的综合治疗和个体化治疗

第一节肿瘤综合治疗的概念

第二节恶性肿瘤综合治疗的历史演变

第三节恶性肿瘤综合治疗的原则

第四节肿瘤综合治疗的生物学基础

第五节恶性肿瘤综合治疗的模式

第六节恶性肿瘤的个体化治疗

第七节肿瘤综合治疗与个体化治疗存在的问题和展望

第二十一章癌症预防

第一节预防是人类控制癌症的重要策略

第二节癌症预防的定义和范畴

第三节生物学因素与癌症预防

第四节控烟、生活因素与癌症预防

第五节癌症的二级预防

第六节癌症的化学干预

第七节如何开展癌症预防的研究

第八节目前存在问题与展望

第二十二章肿瘤研究方法学

第一节临床研究设计、方法与评价

第二节肿瘤基因组学和蛋白组学研究

第三节生物信息学在肿瘤研究中的应用

中英文名词对照索引

文摘

版权页:

这一划时代研究结果的意义,不仅仅是使肿瘤的发生、发展,乃至诊断、防治研究从大体、组织、器官到细胞、分子水平,从表型到基因层次,更重要的是,它使肿瘤的研究超出了肿瘤发生、发展原因探究的本身而进入了生物学境界去探究基因控制下的细胞的生命活动,使以原核生物为主要对象的基因的分子生物学上升为以真核生物为主要研究对象的细胞的分子生物学,使着重于基因结构的基因组时代(genomaera)逐渐转向同时着重于基因结构和其功能的后基因组时代(post—genomaera)或蛋白组时代(proteinomaera)。顺着这一发展轨道,在随后的20多年里,人们发现了一百多个原癌基因,它们的产物,或是生长因子(如sis)、生长因子受体(如erbB),或是信号转导途径上的成分(如ras)、转录因子(如myc),当其激活时,正常细胞可能转变为肿瘤细胞。19世纪80年代,人们发现另一类基因,当其失活而非激活时,正常细胞可以转变为肿瘤细胞,从而人们将肿瘤相关基因分为两类,即癌基因和抑癌基因,意为前者的激活促进肿瘤发生,后者的存在抑制肿瘤形成。进一步的研究发现,许多癌基因或抑癌基因产物,可存在于细胞核、细胞质、细胞膜,乃至分泌到细胞外,担负着生长因子、细胞膜上受体、信号转导成分、转录因子等角色,还有许多是细胞重要生命活动过程中的蛋白激酶、磷酸化酶。如此众多的癌基因、抑癌基因的发现,他们又存在于细胞的各个部位、乃至细胞外,参与着细胞的多种生命活动,一时间人们茫然了,而同时越来越多的癌基因、抑癌基因仍在不断地被发现、被克隆。

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